KRAS靶点在癌症领域可谓是“大名鼎鼎”，据统计，在所有肿瘤中，RAS突变导致的肿瘤约占30%，而其中KRAS突变的比例高达85%，KRAS故被称为“靶点之王”。
但KRAS一度是“不可成药”靶点，直至2021年安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获批，才彻底撕碎KRAS“不可成药”的标签，如今KRAS靶点已成为众多企业争相布局的宠儿。
但是由于KRAS G12C抑制剂只能针对该种突变的癌症患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，那么能否有一款药物能否对所有KRAS进行“通杀”呢？
由Revolution Medicines所研发的RMC-6236即有可能实现该壮举。
近日由Revolution所研发的RMC-6236完成临床1期试验并公布临床结果，结果显示，RMC-6236可延长KRAS G12X突变患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）更是高达近90%。
RMC-6236疾病控制率近90%，即将进入临床3期阶段RMC-6236是由Revolution研发的一种首创的、针对多种RAS突变和野生型RAS的三复合物抑制剂，它与细胞内伴侣蛋白亲环蛋白A结合，产生抑制性二元复合物，该复合物再与活性GTP结合的RAS来形成三元复合物，并通过破坏与效应物的相互作用来抑制RAS信号传导。
临床数据显示，RMC-6236作为治疗PDAC的二线药物时，带有KRAS G12X以及任何RAS突变患者的中位PFS分别达到8.1以及7.6个月，而目前大多数药物的基准中位数仅为2.0-3.5个月。
图1 RMC-6236作为二线药物治疗PDAC时PES数据当RMC-6236作为KRAS G12X患者三线以上治疗药物时，患者的中位PFS为4.2个月，过往试验中，此基准中位数仅为仅为1.9个月。图2 RMC-6236作为三线以上药物治疗PDAC时PES数据在接受RMC-6236治疗14周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为20%以及21%，疾病控制率（DCR）分别为87%以及88%，而在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数仅为9%。在接受RMC-6236治疗20周以上的PDAC患者中，带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的客观缓解率（ORR）分别为27%以及26%，在过往试验中，PDAC患者的ORR基准中位数同样仅为9%。除此以外，在接受RMC-6236治疗带有KRAS G12X与任何RAS突变患者的中位总生存期（OS）尚未达到目标，在过往试验中，PDAC患者的OS基准中位数为6.1-6.9个月。RMC-6236的临床3期试验预计将在2024年下半年启动，2026年H1将会有PFS的结果，2027年H1将有OS的结果。由临床1期数据可以看出，在治疗PDAC中，RMC-6236的中位PFS、客观缓解率（ORR）以及疾病控制率（DCR）数据皆远高于过往同类试验的基准中位数，尤其是DCR更是高达近90%。除RMC-6236外，当今全球在研泛KRAS抑制剂状况如何？
泛KRAS抑制剂的研发目前尚处于早期阶段，当前全球在研的泛KRAS抑制剂共有多款，但是均处于临床前或早期临床阶段，下表1为部分在研管线。表1 全球针对多个KRAS突变的泛KRAS抑制剂在研管线
1、全球首款KRASmulti抑制剂---JAB-23400
JAB-23400是由加科思所研发的一款口服KRAS抑制剂，在体内和体外均具有较好的抗癌效果。JAB-23400能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。临床前数据显示其在KRAS G12D、G12V和 G13D等突变的体内药效模型中观察到肿瘤消退，与西妥昔单抗联用疗效明显，肿瘤缩小趋势优于单独疗法。
2、YL-17231
YL-17231为KRAS突变型口服小分子药物，能与KRAS的switch II区结合。前期研究发现，YL-17231对KRAS突变体有很好的抑制作用，尤其是对KRAS基因，如G12C,G12D,G12V,G13D,G12,G12R,G12A等。
3、mRNA-5671
由Moderna开发的mRNA-5671能在体内产生大量的抗原，引导T细胞寻找并攻击表达4种关键KRAS突变体G12C、G12D、G12V和G13D的细胞。
由勃林格殷格翰与MSKCC合作开发的BI-2865作为泛KRAS抑制剂，能阻断G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N 和A146V/T等16种KRAS突变蛋白，可有效阻断肺癌、结肠癌以及胰腺癌细胞的生长。
KRAS基因突变高发且有多种亚型，例如在胰腺癌中，KRAS突变占比高达 90%，而在KRAS突变中G12D突变占比最高，约39.71%，G12V和G12R突变占比分别为31.68%及17.77%。为了应对KRAS基因的多种突变类型，开发泛KRAS抑制剂将成为有力的应对手段之一。除此以外，泛KRAS抑制剂又有哪些其余优势？KRAS抑制剂作为曾经的“不可成药”靶点，又有哪些研发难点？
KRAS是最常突变的致癌基因，30%的癌症患者都存在KRAS基因的突变。然而KRAS基因虽然是最常见的致癌基因，但是在研发的道路上却困难重重，全球科学家历经近四十年的研究才终于攻破KRAS的大门。2021年，安进的KRAS G12C抑制剂Lumakras获FDA加速批准，至此才标志着KRAS“不可成药”的标签被彻底击碎。那么相比于目前已获批的Lumakras等药物，泛KRAS抑制剂具有哪些优势？（1）泛KRAS抑制剂可以治疗患者群体更为广泛，尤其是不能从已获批KRAS抑制剂获益的患者；
（2）泛KRAS抑制剂更利于治疗携带多种KRAS突变体的患者，并且有利于克服耐药性的产生。
很长的时间内，KRAS都被认为是“不可成药”的靶点，而KRAS靶点被认为是不可成药的原因主要有一下三大因素：（1）由于突变的KRAS与正常的KRAS具有高度同源性，因此很难设计出具有高度选择性的KRAS抑制剂；（2）KRAS蛋白对GTP的亲和力非常强，且细胞内的GTP浓度高，这使得GTP竞争性抑制剂的开发变可行性不高；（3）KRAS蛋白的结构中，KRAS蛋白呈光滑的球形结构，缺乏药物结合位点，存在“不可成药”特性。虽然KRAS抑制剂的开发困难重重，但是KRAS抑制剂的市场前景广阔，根据DelveInsight的分析，KRAS抑制剂的市场规模到2032年可达到百亿美元。
RAS是首个被发现的人类癌基因，主要有KRAS，HRAS和NRAS三种亚型。RAS突变引发的癌症约占人类癌症的30%，其中KRAS基因突变占RAS基因突变总数的85%，因此，KRAS也被誉为癌症治疗的“靶点之王”。随着科学技术的不断进步，KRAS先是撕碎“不可成药”标签，如今RMC-6236临床1期数据优异，在泛KRAS抑制剂的方向上也不断前进，期待全球首款泛KRAS抑制剂的获批。参考文献
[1]https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a
[2]天风证券、光大证券研报
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